In der fünfzehnten Staffel trifft die Familie Heilmann ein schwerer Schicksalsschlag: Pias Brustkrebs ist zurück. Dabei waren Pia und Roland Heilmann gerade wieder glücklich, denn ihre Ehe hat eine Zerreißprobe bestanden. Die Großfamilie ist geschockt und rückt noch näher zusammen. Roland setzt alles daran, Pia zu retten und trifft schließlich eine Entscheidung: Er möchte ganz für seine Frau und die Familie da sein und tritt deshalb vom Chefarztposten zurück. ... 

Verwaltungschefin Sarah Marquardt hingegen freut sich über die Unerfahrenheit des neuen Chefarztes. Klinikchef Prof. Gernot Simoni und Oberschwester Ingrid Rischke stehen natürlich hinter Martin. Simoni hat in seinem Medizinerleben schon viel erlebt. Über die interessantesten Fälle schreibt er nun ein Buch. Dabei ist ihm seine Sekretärin Barbara Grigoleit eine wichtige Stütze. Der Urologe Dr. Rolf Kaminski und Sarah Marquardt entdecken eine gemeinsame Leidenschaft – den Tango. Bei den gemeinsamen Tanzabenden ruht ihre „Feindschaft“, im Klinikalltag sind sie dann aber wieder ganz die alten. Außerdem wird Kaminski Betreuer für das Urologie-Praktikum von Pfleger Hans-Peter Brenner. 

Völlig unerwartet fängt Kathrins Halbbruder Niklas Ahrend als neuer Arzt in der Sachsenklinik an und konkurriert mit Dr. Philipp Brentano um eine Oberarztstelle, die frei geworden ist. Die beiden werden nicht nur beruflich, sondern auch privat zu Rivalen, da Niklas nicht davor zurückschreckt, Brentano dessen Ehefrau Arzu Ritter streitig zu machen. 

Die langjährige Freundschaft zwischen Otto Stein, Barbara Grigoleit und Charlotte Gauss kommt auf den Prüfstand. Neue Freunde und neue Herausforderungen sucht sich auch Schwester Yvonne Habermann. Da sie mit jungen Menschen gut zurechtkommt, übernimmt sie in der Klinik die Betreuung der Schülerpraktikanten, darunter Marie Stein.